КАТЕГОРИИ
ИНФОРМАЦИЯ
Авторское право
Материал размещенный на странице сайта, в соответствии с законодательством, является интелектуальной собственностью владельца сайта. Копирование материала возможно только в случае размещения активной ссылки на сайт автора.

Атрипла (Аtripla) инструкция

atripЛекарство, предназначенное для применения один раз в день, существенно упрощает лечение ВИЧ-инфицированных пациентов.

По мнению экспертов, распространение комбинированных антиретровирусных препаратов позволит максимально упростить процедуры приема лекарств и облегчить больным поддержание необходимого режима терапии. Это необходимо не только для облегчения состояния ВИЧ-инфицированных пациентов, но и для предотвращения появления новых разновидностей вируса, обладающих устойчивостью к одному или нескольким из применяемых в настоящее время препаратов. 

Стоимость нового средства, однако, останется весьма высокой.

Состав: 

действующие вещества: efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 600 мг эфавиренза, 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата
вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, краситель "Опадрай белый" (состав: полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171).

действующие вещества: efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate;1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 600 мг эфавиренза, 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила;

фумаратавспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, краситель "Опадрай белый" (состав: полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТС J05A R06.

Клинические характеристики 

Показания

В качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения инфекции , вызванной вирусом иммунодефицита человека -1 (ВИЧ -1) , у взрослых с вирусологической сопротивляемостью по уровням РНК ВИЧ -1 < 50 копий / мл при условии антиретровирусной терапии в течение более трех месяцев .

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата . Печеночная недостаточность тяжелой степени (степень С по шкале Чайлд - Пью ) .

ПРИМЕНЕНИЕ 

atriplaК началу первого антиретровирусного лечения у пациентов не должно быть неудачных случаев предварительной антиретровирусной терапии. Также в них не должно наблюдаться поколений вируса, дают мутации и обнаруживают значительное сопротивление к каждому из трех компонентов Атрипла . Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ -инфекции.

Рекомендуемая доза Атрипла для взрослых - 1 таблетка внутрь 1 раз в сутки. Таблетку глотают целиком , запивая ее водой. Принимают натощак , поскольку прием пищи может привести к росту концентрации эфавиренза и может привести к увеличению частоты негативных реакций . Для улучшения переносимости эфавиренза и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Ожидается , что концентрация тенофовира будет ниже на 35 % при приеме Атрипла натощак по сравнению с приемом тенофовира дизопроксила фумарата как отдельного препарата вместе с пищей. У пациентов с подавленной вирусологической активностью можно ожидать , что клиническая значимость этого снижения будет незначительной . Ожидаются данные по снижению фармакокинетического воздействия в клинических условиях.

Побочные реакции

Для комбинированного препарата Атрипла с фиксированным дозировкой есть только ограниченные данные относительно побочных реакций . Поскольку Атрипла содержит эфавиренц , эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат , возможно возникновение негативных реакций , связанных с этими отдельными антиретровирусными агентами .

Наиболее частыми побочными реакциями ( с частотой ≥ 10 % , любой степени тяжести ) были диарея , тошнота , головная боль , головокружение , депрессия , бессонница , нарушение сна и высыпания.

Частота: очень часто ( ≥ 1 /10) , часто (≥ 1 /100 , < 1 /10) , иногда ( ≥ 1/ 1000 , < 1 /100 ) и редко ( ≥ 1/ 10 000 , < 1 / 1000 ) .

Кровеносная и лимфатическая система , сосудистые нарушения

Распространены : приливы крови. Редко : нейтропения , анемия.

Со стороны сердца: увеличена частота сердцебиения .

Со стороны органов дыхания , грудной клетки и средостения. Редко : одышка , усиление кашля, пневмония, ринит.

Со стороны желудочно - кишечного тракта. Очень распространены : тошнота , диарея , рвота . Распространены : боль в животе , тошнота , диспепсия , метеоризм и вздутие живота , сухость во рту . Редко : анорексия , острый панкреатит , запор * , нарушение всасывания * .

Нарушение функции почек и мочевыводящих путей : нарушение функции почек (острые и хронические формы) , острые тубулярные некрозы , проксимальная тубулопатия , включая синдром Фанкони , нефриты , острые нефриты , нефрогенной диабеты , повышенный уровень креатинина , протеинурия , проксимальная тубулопатия, полиурия .

allergiayaСо стороны кожных покровов и подкожно - жировой ткани. Очень распространены : высыпания ( все формы). Распространены : покраснение , гиперпигментация кожи , дерматиты , отеки. Нечасто: крапивница , сухость кожи , экзема , синдром Стивенса - Джонсона , сыпь в тяжелой форме , приливы * , мультиформная эритема, нарушения со стороны ногтей, фотоалергийний дерматит.

Нарушение опорно-двигательного аппарата : миопатия , размягчение костей (оба расстройства связаны с проксимальной тубулопатии почек) , артралгия , миалгия , боль в спине * .

Общие нарушения и локальные расстройства в месте введения препарата. Распространены : усталость , лихорадка , боль , астения . Редко : ощущение опьянения.

Со стороны иммунной системы. Редко : повышенная чувствительность , аллергические реакции * .

Со стороны функции печени. Нечасто: острые гепатиты , печеночная недостаточность * .

Со стороны репродуктивной системы , молочных желез. Нечасто: гинекомастия .

Со стороны обмена веществ: перераспределение / накопление жира ( см. "Особенности применения" ) . Гиперхолестеринемия , гипертриглицеридемия .

Инфекции. Распространены : синусит , инфекции верхних отделов желудочно - кишечного тракта , назофарингит .

Нервная система , орган зрения , орган слуха и равновесия. Очень распространены : головокружение , головная боль . : Нарушение сна , сонливость , бессонница , ступор , расстройство внимания , летаргический состояние, нарушение внимания. Редко : судороги , нарушение зрения , амнезия , атаксия , нарушение равновесия , нарушение вкуса , ажитация ; звон в ушах * , нарушения мозжечковой координации и баланса * , гипестезия * , парестезии * , нейропатия * , тремор * .

Психоневротические нарушения. Очень распространены : навязчивые сновидения. Распространены : ночные кошмары , депрессивное состояние , бессонница , чувство беспокойства , нарушение сна , состояние эйфории . Нечасто: параноидальный состояние , психомоторное возбуждение , бред , состояние угнетения , потеря ориентации , беспокойство , агрессия , неврозы , попытки суицида , суицидальные идеи , мании , параноидальный состояние , галлюцинации , эйфорическое состояние , состояние аффекта , угнетенное состояние . Отклонение лабораторных показателей . Очень : повышение уровня КФК , гипофосфатемия . : Повышение уровня амилазы , в том числе амилазы поджелудочной железы , повышение липазы в сыворотке , гипергликемия , гипертриглицеридемия , гипербилирубинемия , повышение уровня печеночных ферментов * .

Редко : повышение уровня аспартатаминотрансферазы ( АСТ ) и аланинаминотрансферазы ( АЛТ ) в плазме крови , гипертриглицеридемия , Лактоацидоз * , гиперфосфатемия * .

Значимые отклонения лабораторных показателей , о которых сообщалось в ≥ 1 % пациентов уровень холестерина натощак > 240 мг / дл , уровень КФК у мужчин > 990 Ед / л , у женщин > 845 Ед / л , уровень сывороточной амилазы > 175 Ед / л ; уровень щелочной фосфатазы > 550 Ед / л , уровень АСТ у мужчин > 180 Ед / л , у женщин

> 170 Ед / л , уровень АЛТ у мужчин > 215 Ед / л , у женщин > 170 Ед / л , уровень гемоглобина < 8 мг / дл; гипергликемия > 250 мг / дл; гематурия глюкозурия , количество нейтрофилов < 750/мм3 , уровень триглицеридов натощак > 750 мг / дл.

Эти обратные реакции определялись в постмаркетинговый период исследования безопасности , их частота неизвестна .

Передозировка . Наблюдается обострение симптомов со стороны нервной системы , непроизвольные сокращения мышц. Следует принять активированный уголь для вывода эфавиренца невсосавшегося (специального антидота при передозировке эфавиренца не существует). Поскольку эфавиренц тесно связывается с белками , маловероятно , что он в значительной степени будет выводиться из крови с помощью диализа . Более 30 % дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может выводиться с помощью гемодиализа . Неизвестно, может эмтрицитабин или тенофовир выводиться с помощью перитонеального диализа . При передозировке пациента следует обследовать на предмет интоксикации , стандартное поддерживающее лечение применяется при необходимости .

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат Атрипла нельзя применять во время беременности , за исключением применения по жизненным показаниям ( если нет других приемлемых возможностей для лечения ) .

Женщины детородного возраста , принимающие препарат Атрипла , должны предохраняться . Способы барьерной контрацепции должны применяться всегда в сочетании с другими методами контрацепции во время приема препарата Атрипла (например , гормональные контрацептивные средства). Поскольку эфавиренц имеет длительный период полураспада , необходимо применять соответствующие меры контрацепции в течение по крайней мере 12 недель после прекращения приема препарата Атрипла . Женщины детородного возраста должны проходить тест на беременность перед началом приема препарата Атрипла .

Кормление грудью . Поскольку существует двойной риск передачи вируса ВИЧ и возможного серьезного негативного побочного влияния на младенца , матерей стоит информировать о недопустимости кормления грудью при применении препарата Атрипла .

Дети

Атрипла не рекомендуется к применению детям , поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов.

Особенности применения . Общие сведения . Поскольку препарат Атрипла является фиксированной комбинацией , он не может назначаться вместе с другими лекарственными препаратами, содержащими любые из его активных ингредиентов , а именно : эфавиренц , эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат . Через подобные свойства эмтрицитабин не следует назначать одновременно с любым из цитидинових аналогов , например , ламивудином .

Пациенты пожилого возраста

Препарат Атрипла следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая большую частоту нарушения печеночной , почечной и сердечной функций , сопутствующие заболевания и другую медикаментозную терапию у этих пациентов .

Лактоацидоз

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом , включая летальные случаи , наблюдались при применении нуклеозидных аналогов в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными средствами . В большинстве случаев указанные явления наблюдались у женщин. Факторы риска : избыточная масса тела и длительное применение нуклеозидных аналогов . Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактемия ) : симптомы со стороны органов пищеварения ( тошнота , рвота , боль в животе) , неспецифическое плохое самочувствие , потеря аппетита , потеря массы тела симптомы со стороны дыхательной системы (быстрое и / или глубокое дыхание ) или неврологические симптомы ( в том числе моторная слабость) .

Лактоацидоз приводили к высокой смертности и могли быть связаны с панкреатитами , недостаточностью функции печени или почек. Лактоацидоз обычно возникали через несколько месяцев после начала лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прервано при регистрации симптоматической гиперлактемии и метаболического лактоацидоза , прогрессирующей гепатомегалии или быстро растущих уровней аминотрансферазы .

Следует с осторожностью назначать прием аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с избыточной массой тела) , страдающий гепатомегалия , гепатит или имеет любой другой фактор риска в связи с заболеванием печени и жировой гепатозом (в том числе в результате применения определенных лекарственных препаратов и употребления алкоголя). Однако об указанных явления также сообщалось у пациентов без известных факторов риска. Одновременное инфицирование гепатитом С и сопутствующее лечение альфа - интерфероном и рибавирином составляет особый риск .

Пациенты с повышенной степенью риска должны быть под особым контролем.

Оппортунистические инфекции

Прием препарата Атрипла или любого другого антиретровирусного препарата может сопровождаться развитием оппортунистических инфекций и другими ВИЧ - инфекциями. Таким образом , необходимо постоянное клиническое наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ - связанными инфекциями.

Передача ВИЧ

Пациентам следует сообщать о том , что антиретровирусная терапия , в том числе и лечения Атрипла , не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через сексуальные контакты или с кровью. Необходимо продолжать использовать те же меры предосторожности , что и до начала лечения.

Заболевания печени. Для пациентов , страдающих серьезными заболеваниями печени , не изучали фармакокинетика , безопасность и эффективность препарата Атрипла . Атрипла противопоказана пациентам с нарушениями функции печени в тяжелой форме. В связи с тем , что эфавиренц , главным образом , метаболизируется в системе цитохрома Р450 ( СYР 450 ) , необходимо принять мер предосторожности , назначая препарат пациентам с заболеваниями печени от умеренного до средней степени . У этих пациентов необходимо тщательно вести мониторинг негативных реакций на эфавиренц , особенно мониторинг симптомов со стороны нервной системы . Лабораторные исследования необходимо проводить для оценки степени заболевания печени с периодическими интервалами .

У пациентов , у которых ранее регистрировалась дисфункция печени , в том числе и хронические активные гепатиты , наблюдали рост частоты аномалий функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии , поэтому им следует проходить мониторинг согласно стандартной практики . Если есть признаки ухудшения течения болезни печени или постоянное повышение уровня трансаминазы в сыворотке более чем в 5 раз по сравнению с нормой , необходимо сопоставить пользу от лечения Атрипла с потенциальным риском значительной интоксикации печени. Для таких пациентов принимается решение о прерывании или прекращении лечения.

Для пациентов , которые лечатся другими лекарственными препаратами , которые вызывают интоксикацию печени , также рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.

У пациентов с известным или подозреваемым анамнезом инфекции вируса гепатита В или С и у пациентов , получавших лечение другими препаратами, влияющими токсично на печень , рекомендуется мониторинг уровня ферментов печени. У больных с устойчивым повышением уровня трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз более верхнюю границу нормы , пользу от продолжения лечения Атрипла необходимо сравнить с неизвестными рисками выраженной печеночной токсичности.

Пациенты , одновременно больны ВИЧ и ВГВ или ВГС- инфекции. Перед началом антиретровирусной терапии всем пациентам , инфицированным ВИЧ -1 , рекомендуется исследование на наличие хронической инфекции , вызванной вирусом гепатита В ( ВГВ ) и вирусом гепатита С ( ВГС). Пациенты с хроническими гепатитами В или С , проходивших лечение и лечились комбинированной антиретровирусной терапией , имеют повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачи обязаны обращаться с действующими нормативными документами по лечению ВИЧ - инфекции для оптимального лечения болезни у пациентов , одновременно инфицированных ВГВ . В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С рекомендуем также обращаться с инструкциями для применения препаратов.

Безопасность и эффективность препарата Атрипла не изучена для лечения хронического гепатита В. Эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации показали активные свойства против ВГВ при фармакодинамических исследований . Ограниченный клинический опыт позволяет предположить , что эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат активные против ВГВ при применении как антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ -инфекции. Осложнения гепатитов может наблюдаться у ВИЧ - инфицированных пациентов в результате прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом . Такие осложнения наблюдали у пациентов , инфицированных ВГВ без сопутствующего инфицирования ВИЧ , причем , прежде всего , они определялись повышением уровня АЛТ в сыворотке крови в сочетании с повторным появлением ДНК ВГВ . У некоторых пациентов реактивация ВГВ была связана с заболеванием печени тяжелого степени , в том числе с декомпенсацией и недостаточностью функции печени. ВИЧ -инфицированные пациенты , инфицированы и ВГВ , должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением , по крайней мере в течение четырех месяцев после прерывания лечения Атрипла . Нет достаточных свидетельств того , что возобновление приема тенофовира дизопроксила фумарата или эмтрицитабина влияет на обострение гепатита после курса лечения.

При необходимости следует рассмотреть вопрос о начале противовирусного лечения гепатита В.

Психические симптомы

Психоневрологические побочные реакции были у пациентов , проходивших лечение Эфавиренц . Пациенты , у которых и раньше наблюдались психоневрологические расстройства , имели повышенный риск таких побочных реакций . Другими факторами , которые ассоциировались с увеличением частоты возникновения психиатрических симптомов , были применения инъекционных наркотиков в анамнезе , получения препаратов для лечения психических заболеваний на момент включения в исследование . В частности , у лиц с предыдущим психоневрологический анамнезом чаще возникали тяжелые депрессии. Также поступали постмаркетинговые сообщения о фатальных случаях в результате суицида , маниакальное состояние и психозы , хотя причинная связь с применением эфавиренца не может быть установлен по данным этих сообщений . Необходимо информировать пациентов о том , что в случае появления симптомов тяжелой депрессии , психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу , чтобы установить , связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренза , и если это подтвердится , определить, превышает пользу от продолжения лечения над риском .

Симптомы со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы , связанные с Эфавиренц , обычно начинаются на первый или второй день лечения и проходят , как правило , через две-четыре недели . Пациентов необходимо информировать о том , что если такие симптомы возникли , то они в большинстве случаев будут проходить при продолжении лечения и не появятся даже в слабой форме . Для улучшения переносимости эфавиренза и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном. Пациентов необходимо проинформировать о возможности возникновения дополнительных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы при одновременном применении Атрипла и алкоголя или психоактивных средств.

Судороги. Конвульсии наблюдались у пациентов , получавших эфавиренз , как правило при анамнеза судом и конвульсий . Пациенты, получающие антиконвульсанты - препараты , которые метаболизируются , главным образом , через печень , такие как фенитоин , карбамазепин и фенобарбитал , могут нуждаться периодического мониторинга их уровней в плазме . При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов плазменные концентрации карбамазепина росли при одновременном приеме карбамазепина с Эфавиренц . Меры предосторожности должны быть приняты для всех пациентов с приступами судорог в анамнезе.

Почечная недостаточность

Эмтрицитабин и тенофовир видиляются , в основном , почками . Эфавиренц не выделяется из организма почками . Атрипла не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой недостаточностью почек. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести требуют регулирования дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата , чего нельзя достичь при назначении комбинированной таблетки. Следует избегать применения препарата Атрипла при одновременном назначении нефротоксических лекарственных препаратов. Если одновременное назначение Атрипла и нефротоксических препаратов неизбежно (аминогликозиды , амфотерицин , фоскамет , ганцикловир , пентамидин , ванкомицин , цидофовир , интерлейкин -2) , в таком случае следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность, нарушение функции почек , повышение уровня креатинина , гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая симптом Фанкони ) возникали при приеме тенфовиру дизопроксила фумарата в клинической практике .

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов , прежде чем начинать лечение препаратом Атрипла , а также необходимо еженедельно проверять функцию почек ( клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке ) в течение первого года , а затем - каждые три месяца. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или у пациентов , имеющих риск нарушения функции почек , следует принимать решение о частый мониторинг функции почек.

Если уровень фосфатов в сыворотке крови < 1,5 мг / дл ( 0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл / мин у любого пациента , принимающего Атрипла , необходимо проводить оценку функции почек еженедельно , включая измерение глюкозы в крови , калия в крови и концентрации сахара в моче

( см. раздел «Побочные реакции» , проксимальная тубулопатия ) . Поскольку препарат Атрипла является комбинированным и нельзя изменять дозировку отдельных его компонентов , у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл / мин или со снижением уровня фосфатов в сыворотке до < 1,0 мг / дл ( 0,32 ммоль / л ) лечение препаратом Атрипла следует прекратить. При прекращении лечения одним из препаратов , входящих в состав Атрипла , или при необходимости изменения дозировки возможно отдельное приложение эфавиренца , тенофовира дизопроксила фумарата или эмтрицитабина .

Кожные реакции

Сыпь от среднего до умеренной степени выявлено как реакция на отдельные компоненты Атрипла . Высыпания , вызванные Эфавиренц , как правило , проходят при продолжении лечения . Соответствующие антигистаминные и / или кортикостероидные препараты могут улучшить переносимость и ускорить лечение от высыпания. Высыпания в тяжелой форме в виде волдырей , язв , влажного отшелушивание возникало меньше чем в 1 % пациентов , принимавших эфавиренз . Частота возникновения отека или синдрома Стивенса - Джонсона составляла примерно 1%. Лечение препаратом Атрипла должно быть прекращено в тех пациентов , у которых развивается сыпь тяжелой степени в виде волдырей , язв , влажного отшелушивание или лихорадочного состояния . Пациенты , прекратившие лечение другими ненуклеозидными ингибиторами транскриптазы через висипкання , имеют больший риск появления высыпаний при лечении препаратом Атрипла .

Липодистрофия и метаболические нарушения

 Комбинированная антиретровирусная терапия связана с перераспределением / накоплением жира на теле ( липодистрофия ) , в том числе центральное ожирение , увеличение жировых отложений в дорзоцервикальний участке , периферийное похудения , нагрубание молочных желез и кушингоид ) у пациентов , инфицированных ВИЧ. Долгосрочный связь между этими событиями до сих пор неизвестен. Знание этого механизма пока неполное . Связь между липоматозом и ингибиторами протеазы и липодистрофией и ингибиторами нуклеозидзворотнои транскриптазы является гипотетическим . Высокий риск липодистрофии связывают с индивидуальными факторами : пожилой возраст , факторы , связанные с приемом лекарственных препаратов , например , большая продолжительность антиретровирусного лечения и связанное с этим нарушение метаболических путей. Клинические исследования должны содержать оценку физиологических признаков перераспределения жира. Следует принять решение о контроле уровня липидов сыворотки натощак и содержания глюкозы в крови. Нарушение жирового обмена следует лечить по клиническим рекомедациямы .

Влияние приема пищи

Прием Атрипла одновременно с пищей может привести к росту концентрации эфавиренза и может привести к увеличению частоты негативных реакций . Для улучшения переносимости эфавиренза и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Митохондриальная дисфункция

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов показали себя как факторы различных митохондриальных повреждений как in vitro и , так и in vиvo . Поступали сообщения о нарушении функции митохондрий у ВИЧ -отрицательных детей , на которых воздействовали нуклеозидные аналоги иn utero и в постнатальном периоде . Сообщение об основных побочные реакции поступали по гематологических нарушений ( анемия , нейтропения ) и нарушение метаболизма ( гиперлактатемия , гиперлипаземией ) . Эти явления часто имеют временный характер. Сообщалось о некоторых поздние неврологические нарушения (артериальная гипертензия , судороги , неадекватное поведение ) . До сих пор точно не известно, являются неврологические нарушения временными или постоянными . Каждый ребенок , на которую влияли in utero нуклеотидные и нуклеозидные аналоги , должна обследоваться лабораторно и клинически и должна быть полностью осмотрен медицинской для выявления возможных митохондриальных нарушений в случае появления соответствующих признаков и / или симптомов . Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации с применением антиретровирусных препаратов для беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ - инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии ( КАРТ ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут участиться и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или аггравации симптомов. В основном , такие реакции наблюдаются при назначении КАРТ в первые несколько недель или месяцев терапии. Важным примером является ЦМВ ретинит , генерализованные и / или локальные микобактериальные инфекции и пневмония , вызванная Pneumocystis carinii . Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов иммунная система может реагировать развитием воспалительного процесса в неактивные или условно - патогенные ( оппортунистические ) инфекции ( Mycobacterium avium , цитомегаловiрус , Pneumocystis jirovecii pneumonia , туберкулез) . Любые симптомы воспаления должны быть при необходимости оценены и назначено соответствующее лечение .

Остеонекроз

Хотя и считается , что этиология является многофакторной ( включая применение кортикостероидов , злоупотребление алкоголем , тяжелую иммуносупрессию , высокий индекс массы тела) , случаи остеонекроза наблюдали у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ -инфекции и / или в случае длительного КАРТ . Пациенты должны быть предупреждены о том , что нужно обратиться к врачу при возникновении боли в суставах , ощущении скованности в суставах или затруднении движения.

Костная система . Минеральную плотность костной ткани ( МПКТ) необходимо мониторировать у ВИЧ -1 инфицированных пациентов с патологическим переломом в анамнезе или риском остеопении . Хотя эффективность препаратов кальция в комбинации с витамином D не изучалась , применение этих препаратов может быть полезным для всех пациентов. Если есть подозрение побочной реакции со стороны костей , необходимо обратиться за соответствующей консультацией . При применении тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о снижении МПКТ на уровне поясничного отдела позвоночника и бедра и клинически значимые переломы ( за исключением пальцев рук и ног) , выраженное повышение уровня биохимических маркеров костного метаболизма ( сывороточная костно - специфическая щелочная фосфатаза , сывороточный остеокальцин , сывороточный

С - телопептида , N- телопептида мочи ) , увеличение уровня паратиреоидного гормона и 1,25 витамина D в сыворотке . Были сообщения о случаях остеомаляции ( ассоциированные с проксимальной почечной тубулопатии ) при применении тенофовира дизопроксила фумарата .

Исследования взаимодействия с канабиноидами : эфавиренц не влияет на рецепторы каннабиноидов.

Пациенты с мутациями ВИЧ - 1: следует избегать назначения препарата Атрипла пациентам с вирусом ВИЧ , проходящей мутации K65R , M184V / I или K103N .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Плазменные концентрации эфавиренза могут изменять субстраты , ингибиторы и индукторы CYP3A . Эфавиренц может изменять плазменные концентрации лекарственных средств , которые метаболизируются CYP3A ( см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Одновременное применение с другими препаратами . Одновременно с Атрипла нельзя назначать такие препараты : EMTRIVA ( эмтрицитабин ) , VIREAD ( тенофовира дизопроксила фумарат ) , TRUVADA ( эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат ) , SUSTIVA или STOCRIN ( эфавиренз ) , которые содержат такие же активные компоненты , как Атрипла . Через одинаковые свойства эмтрицитабина и ламивудина Атрипла не следует применять одновременно с препаратами, содержащими ламивудин , в том числе Combir ( ламивудин / зидовудин ) , Epivir или Epivir - ВГВ ( ламивудин ) , Epzicom ( абакавиру сульфат / ламивудин ) , Trivizir ( абакавиру сульфат / ламивудин / зидовудин ) .

действующие вещества: efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate;1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 600 мг эфавиренза, 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратавспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, краситель "Опадрай белый" (состав: полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследования относительно влияния препарата на способность управлять автомобилем и при выполнении работы с механизмами не проводились . Однако поступали сообщения о случаях головокружение и другие побочные реакции со стороны нервной системы при приеме эфавиренза , эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата . Эфавиренц может также вызвать недостаточную сосредоточенность и / или сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том , что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных задач , например , вождения автомобиля или работы с механизмами . 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий 

Препарат нельзя применять одновременно с вориконазолом , бензодиазепинами ( мидазолам , триазолам ) , цизапридом , пимозидом , препаратами растительного происхождения , содержащие зверобой , терфенадином , астемизолом , мидазоламом , триазоламом , бепридилом или алкалоидами спорыньи ( например , эрготамин , дигидроэрготамин , эргоновин и метилергоновин ) , поскольку конкурирования эфавиренца за CYP3A4 может привести к угнетению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных осложнений и / или опасных для жизни явлений ( например , сердечные аритмии , длительный седативный эффект или угнетение дыхания ) .

Эфавиренц является индуктором CYP3А4 и некоторых CYP450 изоэнзимов , в том числе и CYP3A4 . Другие соединения , например субстраты CYP3A4 , могут снижать плазменные концентрации при одновременном приеме с Эфавиренц . Эффект от эфавиренца изменяется также при приеме с лекарственными препаратами или пищей (например , грейпфрутовый сок ) , которые влияют на активность CYP3A4 . Исследования in vitro и и исследования клинического фармакокинетического взаимодействия показали низкую вероятность взаимодействия CYP3А4 и эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными препаратами.

Препараты , которые выводятся почками : поскольку эмтрицитабин и тенофовир , главным образом , выводятся почками , совмещенный прием Атрипла с препаратами , которые снижают функцию почек или конкурирующих за активную канальцевую секрецию (например , цидофовир ) , может увеличить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина , тенофовира и / или препарата , принятого одновременно. Применение препарата Атрипла не допускается при одновременном или недавнем приеме нефротоксических лекарственных препаратов (например (но не только!) , Аминогликозиды , амфотерицин В , фоскарнет , ганцикловир , валацикловир , валганцикловира , пентамидин , ванкомицин , цидофовир или интерлейкин -2 , ацикловир , адефовир дипивоксил .

Противоинфекционные препараты. антиретровирусные.

Другие антиретровирусные препараты

Нет данных о безопасности и эффективности препарата Атрипла в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Поскольку Атрипла содержит эфавиренц , эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат , любые взаимодействия , которые отмечались для этих веществ индивидуально , могут иметь место и для препарата Атрипла . Исследования взаимодействия с этими агентами проводились только для взрослых. Поскольку препарат Атрипла является фиксированной комбинацией , его нельзя назначать вместе с препаратами , которые содержат любой из его компонентов: эфавиренц , эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат . Через равные с естрицитабином свойства препарат Атрипла не стоит назначать одновременно с другими аналогами цитидина , такими как ламивудин .

Ингибиторы протеазы

Ампренавир / ритонавир : одновременный прием препаратов ампренавира , ритонавира и Атрипла не рекомендуется

Фосампренавир : безопасность и эффективность не установлена.

Фосампренавир и ритонавир : рекомендуется назначение дополнительных 100 мг / сутки ритонавира (всего 300 мг) при применении Атрипла с фосампренавир и ритонавиром 1 раз в сутки. Коррекция дозы ритонавира не нужна при применении Атрипла в комбинации с ритонавиром дважды в сутки.

Атазанавир : не рекомендуется одновременное применение атазанавира с Атрипла , поскольку при одновременном применении атазанавира с Эфавиренц или тенофовиром дизопроксила фумаратом наблюдается снижение концентрации атазанавира в плазме . Кроме того , атазанавир повышает концентрацию тенофовира .

Атазанавир и ритонавир : одновременный прием препаратов атазанавира , ритонавира и Атрипла не рекомендуется.

Индинавир : недостаточно данных об одновременном приеме индинавира с Атрипла . Поскольку клиническая значимость снижения концентрации индинавира НЕ оценивалась , необходимо учитывать степень фармакокинетического взаимодействия препаратов при назначении одновременно эфавиренца как компонента препарата Атрипла и индинавира .

Лопинавир и ритонавир : было показано , что лопинавир / ритонавир повышают концентрацию тенофовира . Механизм этого явления неизвестен. Пациенты , которые получают лопинавир / ритонавир с Атрипла , должны находиться под наблюдением по побочных реакций , ассоциированных с применением тенофовира . Одновременный прием не рекомендуется.

Ритонавир : одновременный прием дозы ритонавира 600 мг и препарата Атрипла не рекомендуется. При приеме препарата Атрипла в схеме вместе с небольшими дозами ритонавира следует учитывать возможность более частых негативных реакций , связанных с Эфавиренц при фармакодинамические взаимодействия .

Саквинавир : не рекомендуется одновременный прием препарата Атрипла вместе с ингибитором протеазы .

Саквинавир и ритонавир : нет достаточных данных для рекомендации относительно дозирования саквинавира и ритонавира в сочетании с препаратом Атрипла . Одновременный прием саквинавира и ритонавира с Эфавиренц не рекомендуется.

Нуклеозидные ( НИОТ ) и ненуклеозидные ( ННИОТ ) ингибиторы обратной транскриптазы

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы : специальные исследования взаимодействия не проводились для эфавиренца и НИОТ , кроме ламивудина , зидовудина и тенофовира дизопроксила фумарата . Не отмечено клинически значимого взаимодействия , поскольку НИОТ метаболизируются разными путями.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы : взаимодействие не изучено. Возможные результаты фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия неизвестны.

Поскольку два из ННИОТ были неэффективными учитывая безопасность и эффективность , одновременный прием с препаратом Атрипла других ННИОТ не рекомендуется.

Диданозин : одновременный прием препарата Атрипла и диданозина не рекомендуется , поскольку концентрация диданозина значительно повышается при одновременном приеме с тенофовиром дизопроксила фумаратом . У пациентов с массой тела > 60 кг при одновременном применении с Атрипла дозу диданозина необходимо снизить до 250 мг . Нет данных по коррекции дозы диданозина у пациентов с массой тела < 60 кг . Комбинацию препарата Атрипла и диданозина следует назначать с осторожностью. В случае сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций , ассоциированных с применением диданозина . При возникновении побочных реакций , связанных с применением диданозина , лечение следует прекратить . У пациентов , получавших одновременно Атрипла и диданозин , наблюдалось уменьшение уровня CD4 + .

антибиотики

Кларитромицин : неизвестно клиническое значение этих изменений плазменных уровней кларитромицина . Может быть назначен альтернативный препарат ( например , азитромицин) . Другие антибиотики - макролиды , например эритромицин , не изучали с точки зрения совместимости с препаратом Атрипла .

антибактериальные

Рифабутин : дневная доза рифабутина должна быть увеличена на 50 % при приеме с Атрипла . Нужно учитывать двойную дозу рифабутина в случае , когда рифабутин принимается 2 или 3 раза в неделю в комбинации с Атрипла .

Рифампицин Если Атрипла назначают вместе с рифампицином , то рекомендуют назначать также дополнительную дозу эфавиренза 200 мг / сутки (всего 800 мг). Регулировка дозы рифампицина при одновременном приеме с препаратом Атрипла не рекомендуется.

противогрибковые

Итраконазол : рекомендации для одновременного приема прапараты Атрипла и итраконазола не могут быть предоставлены. Небходимо назначить альтернативный противогрибковый препарат .

Вориконазол . Одновременный прием стандартной дозы эфавиренза и вориконазола запрещен (конкурентное угнетение метаболизма окисления ) . Поскольку Атрипла является комбинированным препаратом с фиксированным дозировкой дозу эфавиренза менять нельзя : таким образом , вориконазол и Атрипла не следует принимать вместе.

антиконвульсанты

Карбамазепин не может быть никаких рекомендаций относительно одновременного приема препаратов Атрипла и карбамазепин . Необходимо назначить альтернативный антиконвульсант . Периодически необходимо контролировать уровень карбамазепина в плазме .

Фенитоин , фенобарбитал и другие антиконвульсанты - субстраты изоэнзимов CYP450 . Не изучено взаимодействие с препаратами : эфавиренц , эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат . Есть возможность снижения или увеличения плазменных концентраций фенитоина , фенобарбитала и других антиконвульсантов , которые являются субстратами изоэнзимов CYP450 вместе с Эфавиренц . При одновременном приеме препарата Атрипла и антиконвульсанта , который является субстратом изоэнзимов CYP450 , необходимо периодически проверять уровень антиконвульсанта .

Вигабатрин ( габапентин ) : не ожидается клинически значимых результатов , поскольку вигабатрин и габапентин выводятся практически в неизмененном виде с мочой и вряд ли встретятся с теми же ферментами метаболизма и на тех же путях вывода, и эфавиренц . Атрипла и вигабатрин или габапентин нельзя принимать одновременно без регулирования доз.

антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ( SSRIs )

Сертралин : при одновременном назначении с препаратом Атрипла повышения доз сертралина происходит согласно клинической реакции.

Пароксетин : Атрипла и пароксетин можно принимать одновременно без регулирования доз.

Флуоксетин : Атрипла и флуоксетин нельзя принимать одновременно без регулирования доз.

кардиоваскулярные агенты

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем : при одновременном приеме с препаратом Атрипла нужно регулировать дозу дилтиазема зависимости от клиничной реакции ( см. «Инструкцию по применению дилтиазему »).

Верапамил , фелодипин , нифедипин и никардипин : не изучено взаимодействие между препаратами эфавиренц , эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат . Если эфавиренз предназначен в сочетании с блокатором кальциевых каналов , который является субстратом фермента CYP3A4 , возникает вероятность снижения плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов. При одновременном приеме с препаратом Атрипла нужно регулировать дозу блокаторов кальциевых каналов в зависимости от клинической реакции ( см. «Инструкцию по применению блокаторов кальциевых каналов »).

Препараты , снижающие уровень липидов

Одновременный прием HМГ ингибиторов редуктазы :

Аторвастатин , правастатин , симвастатин : следует периодически контролировать уровень холестерина при одновременном приеме с препаратом Атрипла аторвастатина , правастатина или симвастатина . Может быть необходимо регулирование доз статинов.

гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол : поскольку возможно взаимодействие пероральных контрацептивов и Атрипла окончательно не выяснена , необходимо пользоваться соответствующими средствами барьерной контрацепции дополнительно к перорального средства.

Норгестимат / этинилэстрадиол : взаимодействие не изучено.

снотворные средства

Метадон : пациенты, получавшие метадон вместе с Атрипла , должны провериться на признаки вывода и повышения дозы метадона , как это необходимо делать для подавления синдрома отмены .

растительные препараты

Зверобой ( Hyperиcum perforatum ) . Препараты растительного происхождения , содержащие зверобой ( Hypericum perforatum ) , не должны применяться одновременно с Атрипла из-за возможного снижения концентрации в плазме крови и уменьшению клинической эффективности эфавиренза . Если пациент уже принимает зверобой , прекратите прием , проверьте уровень зверобоя и , если возможно , эфавиренца . При прекращении приема зверобоя могут повышаться уровни эфавиренца . Эффект подавления со стороны зверобоя может присутствовать в течение 2 недель после прекращения его приема.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий случаев , когда эфавиренц принимали вместе с азитромицином , цетиризина , лоразепамом , нелфинавиром , зидовудином , антагонистом гидроксида магния / алюминия , фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия с Эфавиренц или другими противогрибковыми средствами , например , фамотидином не изучалась .

Не выявлено клинически значимого взаимодействия случаев , когда эмтрицитабин принимали вместе со ставудином , зидовудином или фамцикловиром , а также клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме тенофовира дизопроксила фумарата с адефовир дипивоксилом , эмтрицитабином , нелфинавиром или рибавирином .

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды : эфавиренц не связывается с КАННАБИНОИДНАЯ рецепторами . У добровольцев , не инфицирован ВИЧ , получавших эфавиренз , были получены ложноположительные результаты определения каннабиноидов в моче при применении скринингового исследования Microgenics Cedia DAU Multi - Level THC . При применении более специфических методов газовой хроматографии / масс - спектрометрии были получены отрицательные результаты. Специальные исследования взаимодействия не проводились для эфавиренца и НИОТ , кроме ламивудина , зидовудина и тенофовира дизопроксила фумарата . Не наблюдали клинически значимого взаимодействия , поскольку НИОТ метаболизируются разными путями.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика . Механизм действия : эфавиренц является ненуклеозидными ингибитором обратной транскриптазы ННИОТ вируса ВИЧ -1. Эфавиренц неконкурентным путем ингибирует обратную транскриптазу вируса ВИЧ -1 и не ингибирует значительной степени обратной транскриптазы вируса 2 иммунодефицита человека или полимеразы клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК ) - α , β , γ и δ . Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина . Тенофовира дизопроксила фумарат превращается иn vиvo в тенофовир , аналог нуклеозидного фосфата ( нуклеотида ) аденозина монофосфата .

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются с помощью клеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro и показали , что и эмтрицитабин , и тенофовир могут полностью фосфорилюватися , когда комбинируются вместе в клетки. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем подавляют обратной транскриптазы вируса

ВИЧ -1 , что приводит к разрушению цепочек ДНК.

Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат слабы ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих , кроме того , не было свидетельств интоксикации митохондрий как in vitro и , так и in vиvo .

Антивирусная активность in vitro и : эфавиренц показал антивирусную активность в отношении наиболее нефилогенетические изолятов В ( подтипы A , AE , AG , C , D , F , G , J и N) , но их антивирусная активность снижена по группе В вирусов. Эмтрицитабин обнаруживает антивирусную активность в отношении типов вируса ВИЧ -1 A , B , C , D , T , F , и G. Тенофовир обнаруживает антивирусную активность в отношении типов вируса ВИЧ -1 A , B , C , D , T , F , G и O. И эмтрицитабин и тенофовир показали специфическую активность против штаммов ВИЧ -2 и антивирусную активность против ВГВ .

В комбинированных исследованиях по изучению антивирусной активности эфавиренца и эмтрицитабина in vitro и , а также эмтрицитабина и тенофовира дополнительно был получен усиленный антивирусный эффект .

Резистентность резистентность к эфавиренца может определяться in vitro и и проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в ВИЧ -1 обратной транскриптазы , в том числе L100 , V108И , V179D и Y181C . K103N - обратная транскриптаза , которая наиболее часто оказывалась при замещении в вирусных изолятах у пациентов , которые подвергались сильному вирусном нагрузке во время клинических исследований эфавиренца . Замещение также наблюдали при положении обратной транскриптазы 98 , 100 , 101 , 108 , 138 , 188 , 190 или 225 , но с меньшей частотой и часто только в комбинации с К103N . Профили перекрестной резистентности для эфавиренца , нефирапину и делавидрину in vitro и показали , что замещение К103N приводит к потере восприимчивости всех трех ННИОТ .

Возможна перекрестная резистентность между Эфавиренц и НИОТ низкая , поскольку у них разные связующие позиции по цели и механизмов действия . Возможна перекрестная резистентность между Эфавиренц и ингибиторами протеазы низкая , поскольку целевые энзимы разные.

Резистентность к эмтрицитабина или тенофовира была показана in vitro и , а также в некоторых ВИЧ -1 инфицированных пациентов в связи с M184V , М184И , содержащимися в обратной транскриптазы с эмтрицитабином или К65R - замещенной в обратной транскриптазы с тенофовиром . Других путей для резистентности к эмтрицитабину или тенофовира нет. Эмтрицитабин - резистентные вирусы с мутациями M184V / И имели перекрестную резистентность к ламивудина , но сохраняли чувствительность к диданозина , ставудина , тенофовира и зидовудина . Мутация K65R могла также быть селективной для абакавиру или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим агентов , а также к ламивудина , эмтрицитабина и тенофовира . Тенофовира дизопроксила фумарат нельзя назначать больным , у которых есть мутации К65R вируса ВИЧ -1. Обе мутации К65R и М184V / И - сохраняли полную восприимчивость к эфавиренца .

У пациентов с ВИЧ -1 с выраженностью трех или более аналогов тимидина , связанных с мутациями , включающие также замещение M41L или L210W в обратной транскриптазы , наблюдали снижение чувствительности к тенофовиру дизопроксила фумарата .

Резистентность иn vиvo : до сих пор нет данных о резистентности от пациентов , принимавших препарат Атрипла . Однако анализы резистентности на плазменных ВИЧ -1 изолятах проводились для всех пациентов , у которых уровень РНК вируса ВИЧ превышал 400 копий / мл на 144 - ю неделю или при досрочном прекращении приема лекарств в исследовании GS -01 -934 , когда эфавиренц , эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат применяли в виде отдельных препаратов в антиретровирусной терапии для простых пациентов ( см. раздел " Клинические данные " ) . Генотипическая резистентность к эфавиренца , главным образом , для мутаций К103N , оказывалась чаще . Мутация М184V / И наблюдалась в 2 из 19 ( 10,5 %) обследованных пациентов в показателях изолятов для группы эфавиренца , эмтрицитабина , тенофовира дизопроксила фумарата , и для 10 из 29 обследованных пациентов ( 34,5 %) в группах , принимавших эфавиренз и фиксированную комбинацию ламивудина и зидовудина ( Комбивира ) (р = 0,021 ) . Ни у одного из пациентов в группах , проходивших лечение , не развивалась мутация К65R , и ни у одного из пациентов , принимавших эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат , ни развивались новые мутации , связанные с фенотипической резистентностью к эмтрицитабину или тенофовира .

Фармакокинетика . Атрипла представляет собой комбинацию фиксированных доз эфавиренза , эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата .

Отдельные фармацевтические формы эфавиренца , эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата использовались для определения фармакокинетических свойств эфавиренца , эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата , которые отдельно предназначались для приема ВИЧ - инфицированными пациентами. Биоэквивалентность одной таблетки препарата Атрипла , покрытой оболочкой - 1 таблетки эфавиренца

600 мг , покрытой оболочкой , + 1 таблетки эмтрицитабина 200 мг , покрытой твердой капсулой , + 1 таблетки , тенофовира дизопроксила 245 мг , покрытой оболочкой (равносильно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ) , принятых одновременно - определялась для однократной дозы , принятой натощак , здоровыми добровольцами.

Всасывание у ВИЧ- инфицированных пациентов в плазме крови достигается через 5 часов , а постоянный уровень плазменной концентрации наступает через 6 или 7 дней . В 35 пациентов , получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки , постоянные пики концентрации ( Cmax ) составляли 12,9 ± 3,7 ммоль ( 29% ) [ среднее значение ± стандартное отклонение (SD ) (коэффициент вариабельности ( % CV ) )] , постоянные значения Cmиn составляли 5,6 ± 3,2 ммоль (57% ) , а значение AUC - 184 ± 73 ммоль * ч ( 40%).

Эмтрицитабин быстро всасывается при пиковых значениях плазменной концентрации , которых достигали через

1 - 2 часа после приема препарата . По результатам приема эмтрицитабина 20-ю ВИЧ - инфицированными пациентами постоянные значения Cmax составляли 1,8 ± 0,7 мг / мл (среднее ± SD ) (39% CV) , постоянные значения Cmиn составляли 0,09 ± 0,07 мг / мл (80% ) и значение AUC составляли 10,0 ± 3,1 мг * ч / мл ( 31 %) в течение периода дозирования 24 часа . Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина составляет 93 %.

После однократного приема 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат ВИЧ - инфицированными пациентами натощак максимальная концентрация тенофовира наступали через 1 час , а значение Cmax и AUC (среднее ± SD ) ( % CV) составляли 296 ± 90 нг / мл ( 30%) и 2,287 ± 685 нг * ч / мл (30% ) соответственно. Пероральная биозалежнисть тенофовира от тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов , принимавших его натощак , составляла примерно 25%.

Зависимость от приема вместе с пищей. Атрипла рекомендуется принимать натощак , поэтому так как пища может влиять на действие эфавиренца и может увеличить частоту побочных отрицательных реакций .

Распределение : эфавиренц большей степени ( > 99 % ) связывается с белками плазмы , главным образом с альбумином . In vitro и связывания эмтрицитабина с плазмой составляет < 4 % и не зависит от концентрации более 0,02 - 200 мг / мл. При введении распределена количество эмтрицитабина составляет 1,4 л / кг . При пероральном приеме эмтрицитабин широко распределяется по всему телу. Среднее значение отношения плазменной концентрации к концентрации в крови составляет примерно 1,0 , а среднее значение отношения спермы к плазменной концентрации - около 4,0 . In vitro и связывания тенофовира с белками сыворотки или плазмы составляло соответственно < 0,7 % и 7,2 % , для границ концентрации тенофовира 0,01 - 25 мг / мл. При введении количество распределенного тенофовира составляла примерно 800 мл / кг . При пероральном приеме тенофовир равномерно распределяется по всему телу.

Биотрансформация исследования на людях и in vitro и с использованием печеночных микросом человека показали , что эфавиренц главным образом перерабатывается системой цитохромов Р450 на гидроксилированные метаболиты с последующим глюкоруванням этих метаболитов . Эти метаболиты исключительно неактивные против вируса ВИЧ -1. Исследования in vitro и предполагают , что CYP3A4 и CYP2B6 являются главными изоэнзимами , ответственными за метаболизм эфавиренца , и ингибирует в системе Р450 изоэнзимы 2С9 , 2С19 и 3А4 . В исследованиях in vitro и эфавиренц не подавлял CYP2E1 и подавлял CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, значительно превышали клинические .

Плазменный влияние эфавиренца мог усиливаться у пациентов с гомозиготным генетическим вариантом G516T изоэнзима CYP2B6 . Клинические последствия этого неизвестны, однако нельзя исключать возможность повышения частоты и важности побочных негативных реакций , связанных с приемом эфавиренза .

Эфавиренц является индуктором энзимов Р450 , приводящих к индукции его собственного метаболизма . В неинфицированных добровольцев многократные дозы 200 и 400 мг в сутки в течение 10 дней приводят к более низкому , чем прогнозировалось , накопления ( 22 - 42 % ) и сокращение периода полураспада до 40 - 55 часов ( полураспад однократной дозы составляет 52 - 76 часов ) .

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает в себя , в том числе , окисления тиола с образованием 3' - сульфоксида диастереомеры ( примерно 9 % дозы) и соединения с глюкуроновой кислотой с образованием 2' -О - глюкуронида ( ​​примерно 4% дозы). Исследования in vitro и показали , что ни тенофовира дизопроксила фумарат , ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450 . Ни эмтрицитабин , ни тенофовир не подавляют in vitro и при метаболизме препарата , не взаимодействуют с одной из изоформ основных CYP450 человека , участвующих в биотрансформации лекарственного препарата. Кроме того , эмтрицитабин не подавлял уридин 5' - дифосфоглюкуронил трансферазу , энзим , ответственный за печеночные .

Вывод : эфавиренц имеет относительно долгий период полураспада , примерно 52 часа после однократного приема и 40 - 55 часов после нескольких приемов. Примерно 14 - 34% эфавиренца с радиоактивным маркером обнаружили в моче , менее 1 % выводится с мочой в неизмененном виде.

При пероральном приеме вывода продуктов полураспада эмтрицитабина составляет примерно

10:00 . Эмтрицитабин главным образом выводится почками , в моче обнаруживается практически вся доза

( 86 %) , в кале - примерно 14 %. 13% дозы эмтрицитабина обнаружили в моче в виде трех метаболитов. Систематическое вывода эмтрицитабина составляет около 307 мл / мин .

При пероральном приеме вывода тенофовира при полураспада составляет примерно 12 - 18 часов. Тенофовир главным образом выводится почками , как методом фильтрации , так и через активную канальцевую транспортную систему , причем примерно 70 - 80 % дозы в моче присутствует в неизмененном виде при внутривенном введении. Вывод тенофовира - примерно 307 мл / мин . Выведение почками составляло примерно 210 мл / мин , что превышает гломерулярный фильтрационный уровень. Это указывает на то , что активная тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовира .

Возраст , пол , расовая принадлежность: фармакокинетические свойства эмтрицитабина и тенофовира одинаковы для мужчин и женщин. Несмотря на ограниченные данные , можно предположить , что влияние на женщин , а также на пациентов из Азии и Тихоокеанского региона чуть выше ( эфавиренз ) , однако это не снижает переносимость эфавиренца в этих группах .

Не проводилось фармакокинетических исследований эфавиренца , эмтрицитабина или тенофовира у лиц пожилого возраста (старше 65 лет).

Не проводились фармакокинетические исследования препарата Атрипла у детей и младенцев .

Почечная недостаточность . Препарат Атрипла не рекомендуется принимать пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (выведение креатинина менее 50 мл / мин). Пациенты со средней или тяжелой почечной недостаточности нуждаются коррекции дозы и частоты приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата , чего нельзя достичь при приеме таблетки с фиксированным дозировкой .

Нарушение функции печени. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам , у которых нарушена функция печени от слабого до умеренной степени : не применяют при тяжелой форме нарушения функции печени.

Фармацевтические характеристики

Основные физико - химические свойства : таблетки , покрытые пленочной оболочкой , белого цвета , капсулоподобной формы , с обеих сторон таблетки - маркировка " 123".

показания

Лечение инфекции , вызванной вирусом иммунодефицита человека- 1 ( ВИЧ -1) у взрослых с вирусологическое сопротивляемостью по уровням РНК ВИЧ -1 < 50 копий / мл при условии предварительной антиретровирусной терапии в течение более трех месяцев. К начала первого антиретровирусной лечения в пациентов не обязано быть неудачных случаев предварительной антиретровирусной терапии. Также в них не должно наблюдаться поколений вируса , дают мутации и проявляют значительное сопротивление к каждому из трех компонентов Атриплы

Международное название

Emtricitabine , tenofovir disoproxil and efavirenz

код АТС

Эмтрицитабин + тенофовир дизопроксила + Эфавиренц - J05AR06

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты

Регистрация

№ UA/10357/01/01 от 30.12.2009 до 30.12.2014 . Приказ № 1075 от 30.12.2009

Срок годности. 3 года . Не применять после истечения срока годности , указанного на упаковке.

Условия хранения . Хранить при температуре не выше 30 ° С , в защищенном от света и недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной , плотно закрытой упаковке.

Упаковка . По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и закрыт пластмассовой крышкой с устройством, предотвращающим случайное открытие флакона детьми. 1 флакон в картонной коробке .

Категория отпуска . По рецепту .

 

Производитель. Патеон Инк . , Канада .

Каталент Германия Шорндорф ГмбХ , Германия .

Джилеад Сайнсес Инк , США .

Мерк Шарп и Доум Б.В. , Нидерланды .

Джилеад Сайнсес , Лимитед , Ирландия .